Действие Death Stranding происходит в постапокалиптическом будущем на территории бывших Соединённых Штатов Америки, разрушенных вторжением призрачных существ из другого мира. Игрок управляет курьером Сэмом (Норман Ридус) — своего рода постапокалиптическим почтальоном; перед ним стоит задача пересечь континент и связать друг с другом изолированные поселения. Death Stranding совмещает в себе свободное путешествие по открытому миру, где игрок должен самостоятельно находить путь к следующей цели, и продолжительные кинематографические катсцены, созданные на движке игры с помощью технологии захвата движения. Основной игровой процесс связан с переноской ценных посылок из одного поселения в другое, причём игрок должен избегать потери и повреждения груза.